Artigo Doutora Pérola Paper

A OSTEOARTRITE

COMPARTILHE

Voltar

Condres Ultra (UC-II® +vitamina D + Magnésio quelato)

 

A OSTEOARTRITE

 

A osteoartrite (OA) tem sido considerada uma doença degenerativa, levando à perda de cartilagem. A OA costumava ser considerada a única consequência de qualquer processo que apresentasse aumento da pressão em uma articulação particular (por exemplo, sobrecarga nas articulações que suportam peso, incongruência anatômica da articulação) ou fragilidade da matriz da cartilagem (alterações genéticas dos componentes da matriz). Este paradigma baseou-se principalmente na observação de que os condrócitos, o único tipo celular presente na cartilagem, têm uma atividade metabólica muito baixa sem capacidade para reparar a cartilagem. Além disso, ao contrário de todos os outros tecidos, a cartilagem articular, uma vez danificada, não pode responder por uma resposta inflamatória usual porque não é vascularizada e nem inervada.

 

O progresso na biologia molecular na década de 1990 modificou profundamente esse paradigma. A descoberta de que muitos mediadores solúveis, como citocinas ou prostaglandinas, podem aumentar a produção de metaloproteinases de matriz (MMPs) por condrócitos, levou aos primeiros passos de uma teoria “inflamatória”. Dados experimentais recentes mostraram que o osso subcondral pode ter um papel substancial no processo da OA, como amortecedor mecânico, bem como fonte de mediadores inflamatórios implicados no processo da dor da OA e na degradação da camada profunda da cartilagem. Assim, inicialmente considerada como degeneração da cartilagem, a OA é uma doença muito mais complexa, com mediadores inflamatórios liberados pela cartilagem, osso e sinóvia.  Inflamação de baixo grau induzida pela síndrome metabólica, imunidade inata e inflamação são alguns dos argumentos mais recentes a favor da teoria inflamatória da OA(1)   

CAUSA

 

A osteoartrite (OA), que envolve a destruição da cartilagem articular e remodelação do osso subcondral(2), é a forma mais comum de artrite(3), que atinge aproximadamente 43 milhões de americanos ou aproximadamente 16,6% da população dos EUA(4). No Japão, estimou-se que

25.300.000 pessoas são afetadas pela OA radiográfica do joelho(5).  

 

IMPACTO SOCIAL

 

Em um estudo do Reino Unido, 15% dos indivíduos da população geral, com mais de 55 anos referiram restrição de atividade devido à dor no joelho, que ocorreu na maioria dos dias do mês durante o ano anterior(6)

A OA de quadril e de joelho foram recentemente classificadas como o 11º maior contribuinte para a deficiência global(7), com enorme ônus econômico(8). A prevalência de OA está aumentando devido ao envelhecimento da população e às crescentes taxas de obesidade(9).

Avaliações clínicas e radiográficas constataram que a prevalência de OA aumenta com a idade, sendo de 1% em pessoas <30 anos, 10% naqueles <40 anos e mais de 50% em indivíduos> 60 anos de idade(10)

 

 

 

<< PrevFigure 2Next >>

Figure 2 (9)

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nihms-418402-f0002.jpg

 

 

 

Sintomas - definição

Os sintomas da doença incluem dor nas articulações, perda de massa muscular ao redor do joelho e diminuição da amplitude de movimento, o que leva a dor e incapacidade grave, mais tarde na vida(11).  OA é caracterizada pela degradação da cartilagem articular, incluindo alterações no osso subcondral, formação de osteófitos, estreitamento do espaço articular e inflamação sinovial [(12)

 

 

Fatores de risco

Inflamação

Quando os condrócitos normais sofrem estimulação mecânica muito intensa, sob condições estáticas, sua fisiologia muda para a degradação da MEC (matriz extra celular), como indicado pela regulação de várias metaloproteinases (MMPs), como MMP-13, fator de necrose tumoral (TNF) -α, interleucina (IL ) -1β, IL-6, várias agrecanases(13, 14) e um número de outras moléculas conhecidas por participarem em respostas inflamatórias, incluindo prostaglandina E2, Oxido Nítrico e fator de crescimento endotelial vascular(15)

Em contraste, os condrócitos normais produzem a citocina anti-inflamatória (IL-4) quando mecanicamente estimulados sob condições moderadas e dinâmicas(16). A IL-4 desempenha um papel fundamental na regulação negativa das funções de remodelação, restaurando a homeostase da cartilagem articular, bem como diminuindo a apoptose de condrócitos após carga mecânica extenuante, o que mostra o benefício da atividade física moderada(17, 18)

 

Diagnóstico

Diagnóstico na OA

Caracterizada por alterações degenerativas nos ossos, cartilagem, meniscos, ligamentos e tecido sinovial, a osteoartrite (OA) é considerada uma doença de toda a articulação. O diagnóstico da OA tem sido tradicionalmente feito por imagens, com radiografias que mostram a largura do espaço articular e osteófitos. Recentemente, modalidades adicionais, como ressonância magnética (RNM), ultrassonografia (US) e tomografia de coerência óptica (OCT), aprimoraram o diagnóstico e o tratamento da OA por meio de melhorias na representação dos tecidos moles(83)..

A identificação precoce da OA é crucial para melhorar a tomada de decisão clínica e avançar na compreensão da progressão da doença e das opções de tratamento(83).  Apesar do desenvolvimento de novas técnicas de imagem, a radiografia continua a ser a ferramenta mais acessível na avaliação da articulação na OA. As radiografias são utilizadas para avaliar a formação de osteófitos e estreitamento do espaço articular. São utilizadas a classificação de Kellgren-Lawrence(84)   e o escore de classificação da Osteoarthritis Research Society International que estabeleceram diretrizes para o diagnóstico da progressão da OA(85)

RNM: A avaliação da articulação inteira tem se mostrado cada vez mais útil, pois permite uma avaliação completa das características articulares. Além disso, a avaliação de órgãos inteiros mostrou confiabilidade, especificidade e sensibilidade, além de uma capacidade de identificar a progressão da lesão(86,87).

·         US

A tecnologia atual oferece muitas vantagens, incluindo a aquisição de imagens multiplanares, a capacidade de visualizar estruturas dinâmicas em tempo real, a falta de radiação ionizante(88,89) e utilidade em procedimentos intervencionistas.  Além disso, o US é custo-efetivo e pode ser usado sem o realce do contraste (CE) para visualizar vários tecidos envolvidos na OA(90).

·         Biomarcadores(91)

Os principais biomarcadores em desenvolvimento atualmente, para OA, são os de imagem e bioquímicos (91). O grupo formado por OARSI-FDA declarou que não há biomarcadores bioquímicos relacionados à OA qualificados pelo FDA(92)  O esquema de classificação aponta os principais tipos de biomarcadores em 6 categorias correspondentes à carga de doença, Investigational, prognóstico, eficácia da intervenção, diagnóstico e biomarcadores de segurança(93). Até o momento, um total de 12 biomarcadores moleculares distintos de turnover ósseo e cartilaginoso que podem ser quantificados por kits comercialmente disponíveis, mostraram ter uma associação com algum aspecto da OA. Apesar de serem os mais bem qualificados até hoje, poucos deles foram comparados no mesmo conjunto de amostras e não são usados na prática clínica.

 

Terapias

Suplementos são geralmente seguros para o tratamento da OA. Em comparação com o placebo, a análise global incluindo todos os ensaios mostrou que os suplementos proporcionaram efeitos clínicos significativos na dor e função em pacientes com OA de quadril e joelho a curto prazo(8)  

 

O nutracêutico conhecido como UC-II® recebeu considerável atenção no tratamento da OA. É um colágeno do tipo II não desnaturado derivado da cartilagem do esterno do frango que em estudos anteriores mostrou ser eficaz no tratamento da AR(artrite reumatoide)(19), e na OA tanto em  humanos(4) como em animais(20) e que em pequenas doses é capaz de modular a saúde articular na OA e na RA(21, 22).

 

Atualmente, 69% dos pacientes com OA tomam algum tipo de suplemento dietético para alívio dos sintomas relacionados à doença(23). Eles são usados regularmente por uma ampla gama de consumidores com doenças musculoesqueléticas e frequentemente usados como terapia alternativa às intervenções de primeira linha, como exercícios(8)

Em trabalho de revisão sistemática, foram avaliados alguns suplementos dietéticos e medicamentos complementares e seu efeito na osteoartrite(24). Em relação ao colágeno tipo II não-desnaturado (UC-II®), é um suplemento nutricional derivado da cartilagem do esterno de frango, que tem sido relatado como indutor de tolerância, desativando o ataque de células T killer em artrite reumatoide(4).

A capacidade de alterar a imunidade por meio da ingestão de um alimento ou de um antígeno é chamada de tolerância oral. Este é um processo fisiológico normal contínuo que protege o trato alimentar contra danos imunológicos indesejáveis(25, 26)

O colágeno UC-II® apresenta epítopos (ou determinantes antigênicos) ativos, cujas estruturas tridimensionais se encaixam corretamente nas placas de Peyer, influenciando a sinalização necessária para o desenvolvimento da tolerância imunológica. Isso dá ao UC-II® a capacidade de induzir a tolerância, diminuindo a inflamação e reduzindo efetivamente a dor nas articulações e o inchaço em indivíduos com artrite reumatoide(4).

O colágeno tipo II, não desnaturado, demonstrou efeitos clinicamente importantes para a redução da dor entre oito suplementos investigados a médio prazo(8), como vemos na tabela abaixo.

 

(8)

 

Tong e col(27), usando um modelo in vivo de artrite induzida por colágeno (AIC), demonstrou que a ingestão de alguns microgramas de colágeno tipo II não desnaturado reduz significativamente os níveis circulantes de citocinas inflamatórias, potencialmente servindo para diminuir tanto a incidência quanto a gravidade da artrite(28). Pesquisas sobre seu mecanismo de ação revelaram que vários tipos distintos de células reguladoras de T medeiam esse fenômeno liberando IL-10 e TGF-β. Também foi demonstrado que este efeito é de natureza transitória, exigindo que o alimento, ou antígeno, seja consumido continuamente, a fim de manter o estado tolerogênico(26). Existe a hipótese de que o papel de várias citocinas na fisiologia articular normal, na suplementação com UC-II® poderia aliviar o desconforto articular e restaurar a função articular em indivíduos saudáveis(29).

O colágeno UC-II® pode melhorar a função articular em indivíduos saudáveis submetidos a exercícios físicos extenuantes. Essa observação, quando considerada em contexto com a fisiologia normal dos condrócitos, sugere que células reguladoras de T ativadas, específicas para colágeno tipo II não desnaturado, protege a articulação do joelho sobrecarregado, onde a liberação de citocinas antiinflamatórias, IL-10 e TGF-β reverte as alterações catabólicas causadas pelo esforço extenuante(18, 30, 31).   Este colágeno mostrou ser seguro para consumo humano, com base em uma extensa série de estudos toxicológicos in vivo e in vitro, bem como na ausência de quaisquer eventos adversos neste e em estudos humanos anteriores(4, 22)

O estudo conduzido por Lugo e cols(29) comparou o colágeno UC-II® contra placebo, em estudo randomizado e duplo cego em um grupo de 55 indivíduos que relataram dor no joelho depois de participar de um teste padronizado. A suplementação diária com 40 mg de UC-II® por 120 dias, ajudou a manter a função articular e flexibilidade em indivíduos saudáveis, como demonstrado pela melhor amplitude de movimentos, e pelo potencial de aliviar a dor nas articulações do joelho consequentes ao exercício extenuante, além de prolongar os períodos de esforço, livres de dor(29),.

Não foram relatados efeitos adversos ou alterações séricas significativas. Esse efeito benéfico se deve a ingesta de pequenas doses de colágeno de frango tipo II não desnaturado que tem a capacidade de inibir o ataque de células T - killers(32). Observou-se que o grupo UC-II® se exercitou por mais tempo antes de experimentar qualquer desconforto articular inicial no dia 120 (2,8 ± 0,5 min, p = 0,019), comparado ao início (1,4 ± 0,2 min). Nenhuma mudança significativa foi observada no grupo placebo. Concluiu-se que a suplementação diária com 40 mg de UC-II® foi bem tolerada e levou à melhora da extensão articular do joelho em indivíduos saudáveis. O UC-II® também demonstrou o potencial de prolongar o período de esforço extenuante livre de dor e aliviar a dor nas articulações que ocasionalmente surgem de tais atividades.

 

Dois ensaios clínicos randomizados avaliaram a segurança e eficácia do UC-II® (40 mg / dia, com 90 ou com 180 dias), em comparação com uma combinação de glicosamina e condroitina (G + C) ou placebo no tratamento da OA do joelho. Mais benefícios sintomáticos foram relatados em participantes tratados com UC-II® em comparação com G + C (P = 0,04) e placebo (P = 0,002)(22)

 

O estudo (94)  head to head com UC-II® pulicado em 2016 por Nancy Lane e colaboradores, foi desenhado para avaliar a eficácia e tolerabilidade do colágeno UC-II® para dor na osteoartrite (OA) do joelho e sintomas associados, comparando com placebo e cloridrato de glicosamina associado a sulfato de condroitina (GC)(12) .

Cento e noventa e um voluntários foram distribuídos aleatoriamente em três grupos que receberam uma dose diária de UC-II® (40 mg), GC (1500 mg G e 1200 mg C), ou placebo por um período de 180 dias. O desfecho primário foi a mudança no Índice WOMAC, desde o início até o dia 180 para o grupo UC-II® versus placebo e GC. Os endpoints secundários incluíram o Índice Funcional de Lequesne (LFI) e a Escala Visual Analógica (VAS) para as subescalas de dor e WOMAC.

O grupo UC-II® mostrou uma redução significativa na pontuação geral do WOMAC no dia 180, em comparação com o grupo placebo (p = 0,002) e GC (p = 0,04). A suplementação com UC-II® também resultou em mudanças significativas para todas as três subescalas do WOMAC: dor (p = 0,0003 vs. placebo; p = 0,016 vs. GC), rigidez (p = 0,004 versus placebo; p = 0,044 vs. GC) e função física (p = 0,007 vs. placebo). Os desfechos de segurança não diferiram entre os grupos. Concluiu-se que o  colágeno UC-II® melhorou os sintomas da articulação do joelho em indivíduos com OA do joelho e foi bem tolerado, tendo maior efeito do que o uso do cloridrato de glicosamina associado a sulfato de condroitina e do que o placebo.

 

 

Magnésio

 

A inflamação sistêmica de baixo grau pode desempenhar um papel importante na fisiopatologia da OA(33, 34). Estudos revelaram que a baixa ingestão dietética de Mg está associada a aumento da proteína C-reativa sérica (PCR)(35-37), que é o biomarcador mais sensível para inflamação sistêmica de baixo grau. Estudos em animais também indicaram que algumas citocinas pró-inflamatórias (interleucina-6, fator de necrose tumoral α) aumentaram quando em privação de magnésio. Existe também uma forte correlação entre o Mg e a resposta imune(38). A ativação de células (por exemplo, macrófagos, neutrófilos, células endoteliais) também foi relatada como estando associada à deficiência de Mg(39). O baixo consumo de Mg pode ser um fator contribuinte para o desenvolvimento da OA por meio do mecanismo inflamatório e / ou imunológico.

 

O magnésio é um cofator crítico para qualquer reação alimentada por ATP. Ele tem várias funções no corpo humano, como contração muscular, condução neuromuscular, controle glicêmico, contração miocárdica e pressão arterial(40, 41) incluindo seu papel como cofator para mais de 300 reações enzimáticas. Além disso, o magnésio também desempenha um papel vital na produção de energia, transporte ativo de transmembrana para outros íons, síntese de materiais nucleares e desenvolvimento ósseo(41), e tem vários papéis na função e estrutura de proteínas, ácido nucléico e mitocôndrias(41). O magnésio provavelmente desempenha um papel como mediador da dor, e foi demonstrado que altera os níveis de citocinas e neurotransmissores inflamatórios em modelos humanos e animais(42).

É um mineral importante para mineralização óssea, relaxamento muscular e várias outras funções celulares(43) O magnésio alimentar afeta diretamente o teor de magnésio esquelético e a deficiência de magnésio afeta todas as fases do metabolismo ósseo(44) .Sabe-se que os níveis séricos de magnésio diminuem assim como nos ossos em mulheres pós-menopausadas(45), correlacionando com o desenvolvimento da osteoporose(46-48)

 

Aproximadamente metade da população dos EUA consome menos do que a necessidade diária de magnésio pela alimentação (49)    Isso está provavelmente relacionado ao aumento do consumo de alimentos processados, à intensificação das práticas agrícolas e ao aumento da ingestão de água filtrada, que têm, menor teor de magnésio(50).

 

O magnésio mostrou aumentar a densidade mineral óssea quando usado no tratamento da osteoporose, mas seu mecanismo de ação ainda não está esclarecido. Em estudo feito por Hasan e cols, mostrou que 30 dias consecutivos de suplementação oral de magnésio causaram uma redução significativa nos níveis séricos de iPTH no grupo suplementado.  Os níveis séricos de osteocalcina foram significativamente aumentados (p <0,001) Este estudo demonstrou que a suplementação oral de magnésio em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa diminui a velocidade de remodelação óssea, ou seja, melhora a correlação entre reabsorção e formação, protegendo o esqueleto ósseo(48).

 

Aproximadamente 10% da necessidade diária de magnésio é derivada da água. Vegetais verdes, nozes, sementes e cereais são ricas fontes de magnésio. Além disso, um pouco de magnésio está disponível em frutas, peixe, carne e produtos lácteos(51)

Distúrbios de magnésio, especialmente hipomagnesemia, são comuns e estão associados a muitos desfechos adversos à saúde.

 

(52)

Hindawi - International Journal of Endocrinology Volume 2018, Article ID 9041694, 17 pages https://doi.org/10.1155/2018/9041694 - Magnesium and Human Health: Perspectives and

Research Directions

 

Quelação

Muitos fatores podem afetar a capacidade de um mineral alimentar atingir seu local de absorção de uma forma que permita a absorção. Interações entre minerais e outras substâncias dentro da dieta podem ocorrer dentro do trato digestivo, prejudicando a absorção de minerais. (53).

Para melhorar essa absorção pode-se lançar mão da quelação do magnésio, que ocorre quando os minerais estão ligados a outras moléculas (tipicamente aminoácidos) para formar um complexo facilmente absorvível. Esse processo de ligação acontece naturalmente no corpo durante a digestão, mas pode não ser o suficiente para melhorar a absorção do mineral. Suplementos minerais quelados são desenvolvidos usando uma fórmula que imita o processo de quelação natural do corpo para produzir minerais orgânicos, em forma de cápsula ou comprimido, facilmente absorvíveis. Os minerais quelados são, portanto, suplementos minerais especialmente formulados para melhorar a absorção desses nutrientes essenciais no corpo. O que faz de um mineral um composto quelado é a ligação do mineral que o protege da interação com outros compostos(54).

A palavra quelato deriva do grego "chele", que significa pinça ou garra. As razões para essa definição tornam-se claras quando a estrutura dos quelatos é examinada. Eles são o resultado da partilha de elétrons entre um metal e um ligante. Minerais quelados possuem ligantes não metálicos e, portanto, são orgânicos(55).

É importante impedir que ligantes criem estruturas queladas frágeis que se quebrem no processo digestivo, resultando na liberação do mineral e, assim, revertendo para uma forma inorgânica.

A associação entre magnésio e OA tem sido mostrada em alguns estudos. Zeng e cols analisaram a ingesta dietética de magnésio e a osteoartrite radiográfica do joelho (OA), através do estreitamento do espaço articular e da presença de osteófitos em 1626 sujeitos. A ingestão dietética foi avaliada usando um questionário semi-quantitativo de frequência alimentar. OA radiográfica do joelho foi definida como Kellgren-Lawrence (K-L) Grau 2 em pelo menos uma perna. Espaço articular e osteófito foram avaliados individualmente de acordo com o atlas OARSI (Osteoarthritis Research Society International). Os achados deste estudo transversal indicam que o consumo de Mg está inversamente associado ao joelho com OA e ao espaço articular radiográfico. Quanto menor a ingesta, maior o risco de OA. Isso apoia o papel potencial do Mg na prevenção da OA do joelho(36) O baixo consumo de magnésio foi associado a piores escores de dor e função em joelhos radiograficamente afetados no início e ao final do estudo.

Com a  hipótese de que, o magnésio medeia o metabolismo ósseo e muscular assim como a inflamação e a sinalização da dor, Shmagel e col avaliaram se a ingestão de magnésio está associada à dor e função na osteoartrite (OA) radiográfica do joelho(6). Eles investigaram as associações entre a dor no joelho, função e ingestão de magnésio a partir de alimentos e suplementos em 2548 participantes da coorte “Osteoarthritis Initiative” com OA radiográfica de joelho (Kellgren Lawrence grau 2). A ingestão de magnésio foi avaliada pelo Food Frequency Questionnaire (FFQ) no início do estudo. As pontuações do WOMAC  e da Escala de Resultado da Osteoartrite (KOOS) foram relatadas anualmente com acompanhamento total de 48 meses. Indivíduos com menor consumo de magnésio tiveram piores escores de dor e função, ao longo dos 48 meses (P <0,001) sendo mais forte entre os indivíduos com baixo consumo de fibras(6).

 

Durante a progressão da deficiência de Mg em um modelo de roedores, Weglicki observaram aumentos dramáticos nos níveis séricos de citocinas inflamatórias [interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF- alfa)] após 3 semanas de uma dieta deficiente em Mg. Análises sequenciais dessas alterações de citocina sérica revelaram um aumento inicial no dia 12, seguido por uma elevação importante em todos os três níveis de citocina no dia 21. De maior interesse foi um pico precoce no nível sérico da substância neuropeptídica P após apenas 5 dias na dieta. Acredita-se que esta taquicinina "neuronal" seja liberada dos tecidos neurais, e sabe-se que estimula a produção de certas citocinas, incluindo IL-1, IL-6 e TNF-alfa. Além disso, houve um aumento concomitante nos níveis de histamina, que pode ter resultado da estimulação e degranulação de mastócitos pela substância P. Assim, hipotetizaram que a liberação da substância P pode ser o evento fisiopatológico mais precoce que leva à estimulação das citocinas inflamatórias, que pode então estimular os mecanismos de radicais livres(56).

 

 

 

 

Vitamina D

 

A deficiência de vitamina D é um problema comum em todo o mundo(57, 58). A vitamina D é um hormônio esteroidal que possui diversas ações biológicas em vários tecidos-alvo. A extensão da ação biológica da vitamina D continua a ser determinada por uma ampla gama de efeitos em diferentes tipos de células e tecidos. Atuando via receptor de vitamina D (VDR), regula a homeostase circulante de cálcio e fosfato através da alteração da reabsorção renal e da absorção intestinal(11, 59)

 

A deficiência de vitamina D resulta em hipocalcemia e hipofosfatemia, além de aumentar a secreção de PTH(60). Frequentemente coexiste com OA, particularmente em pacientes idosos. Vinte e quatro por cento dos pacientes idosos com OA em estágio avançado, em um estudo no Reino Unido, apresentaram níveis deficientes de vitamina D(61) Baixos níveis de vitamina D também têm sido associados com a OA radiográfica. O status da vitamina D influencia não só a incidência, mas também a progressão da OA do joelho (62, 63)

Existem muitos fatores de risco que podem levar a mudanças estruturais precoces no joelho entre indivíduos saudáveis. A deficiência de vitamina D pode desempenhar um papel na patogênese da OA(11) estando associada com baixo desempenho físico em idosos(64).  Sessenta e três por cento dos pacientes com OA primária do joelho apresentaram baixo nível de vitamina D(65). Níveis mais baixos de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) foram associados com maior dor no joelho, aumento da progressão da OA radiográfica(66), e déficit na função de quadríceps(67)

 

A maior exposição à luz solar e os níveis séricos corretos de 25-OHD estão associados à diminuição da perda de cartilagem do joelho(68). A menor capacidade da pele humana em produzir vitamina D na velhice(69), além de maior índice de massa corporal (IMC), e exercício muito pesado(70) estão associados a outros fatores de risco conhecidos da OA.

 

Em homens com deficiência de 25-OHD sérica, a prevalência de OA foi duas vezes maior do que aqueles com níveis suficientes(71). Na OA, alterações no osso subcondral desempenham um papel essencial no aparecimento e progressão das lesões da cartilagem. Nessa condição, os marcadores de reabsorção óssea são mais altos e os marcadores de formação óssea são menores em comparação com um grupo controle(72, 73). Na OA progressiva, o metabolismo ósseo e o turnover ósseo aumentam de maneira semelhante ao observado em pacientes com osteoporose. Baixa concentração sérica de 25-OHD aumenta a atividade osteoblástica e a remodelação óssea(57). Tanto a OA quanto a deficiência de vitamina D são correlacionadas com a idade. Durante o envelhecimento, a OA do joelho torna-se mais sintomática e prevalente, os depósitos de vitamina D diminuem e a deficiência subclínica ou insuficiência de vitamina D ocorre em idosos, especialmente em mulheres(74)   

Este processo pode alterar o metabolismo mineral ósseo e levar à progressão da OA do joelho por meio do desenvolvimento de osteopenia ou exacerbação da osteoporose(73, 75).  Elevar a concentração sérica de 25-OHD a níveis suficientes através de suplementação diminui a taxa de remodelação óssea, diminui o nível de PTH, aumenta a DMO e até mesmo diminui o risco de fraturas na população idosa(73, 76)

 

Vários mecanismos, como alterações nas propriedades mecânicas dos ossos, aumento da reabsorção óssea pelo aumento do nível de PTH, aumento da remodelação óssea ou efeito direto dos metabólitos da vitamina D nos condrócitos articulares foram postulados para explicar a contribuição da deficiência de vitamina D na progressão da OA(72).  Segundo alguns autores, com base no conhecimento atual, a OA do joelho deveria ser considerada uma doença óssea em vez de uma doença sinovial(72, 73). Alterações estruturais articulares precoces, como defeitos e perda do volume da cartilagem, expansão do osso subcondral e lesões na medula óssea, estão presentes antes do início dos sintomas articulares e da OA clínica(77). A expansão óssea na região subcondral da tíbia desempenha um papel inicial na etiologia dos defeitos da cartilagem do joelho e na perda de cartilagem. Esses defeitos tendem a progredir na OA sintomática do joelho. A intervenção visando a prevenção de danos na cartilagem ou a redução da sua gravidade pode retardar a progressão da OA(77).

Essas observações fornecem uma justificativa para a medição da 25-OHD sérica em pacientes com OA e estimulam a suplementação para aumentar a concentração sérica para níveis adequados. Assim, a dosagem sérica de 25-OHD deve ser considerada em qualquer paciente com sintomas sugestivos de OA do joelho, mesmo antes do surgimento de alterações radiográficas. Lembrando que no momento em que a OA radiográfica é detectada, 10% da cartilagem da articulação do joelho já foi perdida(68)

Melhora da 25-OHD sérico para um nível suficiente aumenta a saúde do esqueleto e altera a resposta das articulações aos fatores de risco,  retardando a progressão da OA(58)

 

A dor é um sintoma importante da OA, particularmente no joelho. Acredita-se que a dor seja causada por uma série de razões, incluindo a inflamação da membrana sinovial e o crescimento dos nervos sensoriais através do osso subcondral na cartilagem articular(78). Ainda não está claro se a suplementação com vitamina D está ou não relacionada a dor osteomuscular ou esquelética, mas, quando adequado, o tratamento com vitamina D diminui a dor avaliada pela EVA, apesar de não reduzir a dor durante a atividade física, avaliada pelo WOMAC. A suplementação de vitamina D é uma maneira segura e pouco dispendiosa de melhorar a força muscular e a função física. Com base nessas descobertas, recomenda-se a suplementação de vitamina D em pacientes com OA de joelho que têm baixa função física(79)

 

O IMC é um forte fator de risco associado à OA e, particularmente, à OA do joelho, em que um aumento de 5 kg / m2 no IMC está associado a um aumento de 35% no risco de OA do joelho(61).

 

A força muscular, principalmente, a fraqueza do quadríceps foi relatada por desempenhar um papel importante na OA do joelho(80) estando associada ao estreitamento do espaço articular(81, 82) e a deficiência de vitamina D está associada à diminuição da força do quadríceps em pacientes com OA do joelho(67), o que deveria ser evitado.

 

Com a constatação de que níveis mais baixos de 25-hidroxivitamina D sérica (25 (OH) D) são comuns em pacientes com osteoartrite (OA), foi conduzido um estudo por Manoy e cols,, que avaliaram  cento e setenta e cinco pacientes com OA primária do joelho com baixos níveis séricos de 25 (OH) D (<30 ng / mL). Como parte do estudo, os pacientes receberam 40.000 UI de vitamina D2 (ergocalciferol) por semana durante seis meses. A composição corporal, a força muscular, o desempenho físico, o nível sérico de 25 (OH) D, a leptina, a interlucina-6 (IL-6), o hormônio paratireóideo (PTH), a proteína carbonila e o perfil metabólico foram analisados; A suplementação de vitamina D2 por seis meses reduziu o dano oxidativoa, diminuiu a dor (EVA), melhorou a qualidade de vida e melhorou a força de preensão e o desempenho físico em pacientes com osteoartrite(79).

 

 

1.            Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis and cartilage. 2013;21(1):16-21.

2.            Lugo JP, Saiyed ZM, Lane NE. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrition Journal. 2016;15(1):14.

3.            Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, Arnold LM, Choi H, Deyo RA, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis and rheumatism. 2008;58(1):26-35.

4.            Bagchi D, Misner B, Bagchi M, Kothari SC, Downs BW, Fafard RD, et al. Effects of orally administered undenatured type II collagen against arthritic inflammatory diseases: a mechanistic exploration. International journal of clinical pharmacology research. 2002;22(3-4):101-10.

5.            Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Mabuchi A, En-Yo Y, Yoshida M, et al. Prevalence of knee osteoarthritis, lumbar spondylosis, and osteoporosis in Japanese men and women: the research on osteoarthritis/osteoporosis against disability study. Journal of bone and mineral metabolism. 2009;27(5):620-8.

6.            Shmagel A, Onizuka N, Langsetmo L, Vo T, Foley R, Ensrud K, et al. Low magnesium intake is associated with increased knee pain in subjects with radiographic knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative. Osteoarthritis and cartilage. 2018;26(5):651-8.

7.            Cross M, Smith E, Hoy D, Nolte S, Ackerman I, Fransen M, et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1323-30.

8.            Liu X, Machado GC, Eyles JP, Ravi V, Hunter DJ. Dietary supplements for treating osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. British journal of sports medicine. 2018;52(3):167.

9.            Neogi T, Zhang Y. Epidemiology of osteoarthritis. Rheumatic diseases clinics of North America. 2013;39(1):1-19.

10.          Fabrício SCC, Rodrigues RAP, Costa Junior MLd. Causas e conseqüências de quedas de idosos atendidos em hospital público. Revista de Saúde Pública. 2004;38:93-9.

11.          Mabey T, Honsawek S. Role of Vitamin D in Osteoarthritis: Molecular, Cellular, and Clinical Perspectives. International journal of endocrinology. 2015;2015:383918.

12.          Castaneda S, Roman-Blas JA, Largo R, Herrero-Beaumont G. Subchondral bone as a key target for osteoarthritis treatment. Biochemical pharmacology. 2012;83(3):315-23.

13.          Ramage L, Nuki G, Salter DM. Signalling cascades in mechanotransduction: cell-matrix interactions and mechanical loading. Scand J Med Sci Sports. 2009;19(4):457-69.

14.          Honda K, Ohno S, Tanimoto K, Ijuin C, Tanaka N, Doi T, et al. The effects of high magnitude cyclic tensile load on cartilage matrix metabolism in cultured chondrocytes. European journal of cell biology. 2000;79(9):601-9.

15.          Pufe T, Lemke A, Kurz B, Petersen W, Tillmann B, Grodzinsky AJ, et al. Mechanical overload induces VEGF in cartilage discs via hypoxia-inducible factor. The American journal of pathology. 2004;164(1):185-92.

16.          Millward-Sadler SJ, Wright MO, Lee HS, Nishida K, Caldwell H, Nuki G, et al. Integrin-regulated Secretion of Interleukin 4: A Novel Pathway of Mechanotransduction in Human Articular Chondrocytes. The Journal of Cell Biology. 1999;145(1):183.

17.          Yorimitsu M, Nishida K, Shimizu A, Doi H, Miyazawa S, Komiyama T, et al. Intra-articular injection of interleukin-4 decreases nitric oxide production by chondrocytes and ameliorates subsequent destruction of cartilage in instability-induced osteoarthritis in rat knee joints. Osteoarthritis and cartilage. 2008;16(7):764-71.

18.          Van Meegeren M, Roosendaal G, Jansen N, Wenting M, C W van Wesel A, Roon J, et al. IL-4 alone and in combination with IL-10 protects against blood-induced cartilage damage2012. 764-72 p.

19.          Barnett ML, Kremer JM, St Clair EW, Clegg DO, Furst D, Weisman M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with oral type II collagen. Results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and rheumatism. 1998;41(2):290-7.

20.          Deparle LA, Gupta RC, Canerdy TD, Goad JT, D'Altilio M, Bagchi M, et al. Efficacy and safety of glycosylated undenatured type-II collagen (UC-II®) in therapy of arthritic dogs§. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 2005;28(4):385-90.

21.          Trentham DE, Dynesius-Trentham RA, Orav EJ, Combitchi D, Lorenzo C, Sewell KL, et al. Effects of oral administration of type II collagen on rheumatoid arthritis. Science. 1993;261(5129):1727.

22.          Crowley DC, Lau FC, Sharma P, Evans M, Guthrie N, Bagchi M, et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. International journal of medical sciences. 2009;6(6):312-21.

23.          Basedow M, Runciman W, March L, Esterman A. Australians with osteoarthritis; the use of and beliefs about complementary and alternative medicines2014.

24.          Liu X, Eyles J, McLachlan AJ, Mobasheri A. Which supplements can I recommend to my osteoarthritis patients? Rheumatology. 2018;57(suppl_4):iv75-iv87.

25.          Brandtzaeg P. 'ABC' of mucosal immunology2009. 23-38; discussion p.

26.          Weiner HL, da Cunha AP, Quintana F, Wu H. Oral tolerance. Immunological Reviews. 2011;241(1):241-59.

27.          Tong T, Zhao W, Wu YQ, Chang Y, Wang QT, Zhang LL, et al. Chicken type II collagen induced immune balance of main subtype of helper T cells in mesenteric lymph node lymphocytes in rats with collagen-induced arthritis. Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society  [et al]. 2010;59(5):369-77.

28.          Nagler-Anderson C, Bober LA, Robinson ME, Siskind GW, Thorbecke GJ. Suppression of type II collagen-induced arthritis by intragastric administration of soluble type II collagen. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1986;83(19):7443-6.

29.          Lugo JP, Saiyed ZM, Lau FC, Molina JPL, Pakdaman MN, Shamie AN, et al. Undenatured type II collagen (UC-II®®) for joint support: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy volunteers. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2013;10(1):48.

30.          Roman-Blas JA, Stokes DG, Jimenez SA. Modulation of TGF-β signaling by proinflammatory cytokines in articular chondrocytes. Osteoarthritis and cartilage. 2007;15(12):1367-77.

31.          Müller RD, John T, Kohl B, Oberholzer A, Gust t, Hostmann A, et al. IL-10 overexpression differentially affects cartilage matrix gene expression in response to TNF-α in human articular chondrocytes in vitro2008. 377-85 p.

32.          Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance. Immunol Rev. 2005;206:232-59.

33.          Jin X, Beguerie JR, Zhang W, Blizzard L, Otahal P, Jones G, et al. Circulating C reactive protein in osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(4):703.

34.          Bonnet CS, Walsh DA. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation. Rheumatology. 2004;44(1):7-16.

35.          Dibaba DT, Xun P, He K. Dietary magnesium intake is inversely associated with serum C-reactive protein levels: meta-analysis and systematic review. European journal of clinical nutrition. 2014;68(4):510-6.

36.          Zeng C, Li H, Wei J, Yang T, Deng Z-h, Yang Y, et al. Association between Dietary Magnesium Intake and Radiographic Knee Osteoarthritis2015. e0127666 p.

37.          B. Weglicki W, M. Phillips T, M. Freedman A, M. Cassidy M, F. Dickens B. Magnesium-deficiency elevates circulating levels of inflammatory cytokines and endothelin1992. 169-73 p.

38.          Tam M, Gómez S, González-Gross M, Marcos A. Possible roles of magnesium on the immune system. European journal of clinical nutrition. 2003;57:1193.

39.          Malpuech-Brugère C, Nowacki W, Daveau M, Gueux E, Linard C, Rock E, et al. Inflammatory response following acute magnesium deficiency in the rat. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2000;1501(2):91-8.

40.          Bertinato J, Wu Xiao C, Ratnayake WMN, Fernandez L, Lavergne C, Wood C, et al. Lower serum magnesium concentration is associated with diabetes, insulin resistance, and obesity in South Asian and white Canadian women but not men. Food & nutrition research. 2015;59:25974-.

41.          Grober U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in Prevention and Therapy. Nutrients. 2015;7(9):8199-226.

42.          Simental-Mendía LE, Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. Oral Magnesium Supplementation Decreases C-reactive Protein Levels in Subjects with Prediabetes and Hypomagnesemia: A Clinical Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial. Archives of Medical Research. 2014;45(4):325-30.

43.          J Martin K, A González E, Slatopolsky E. Clinical Consequences and Management of Hypomagnesemia2008. 2291-5 p.

44.          Wallach S. Effects of Magnesium on Skeletal Metabolism1990. 1-14 p.

45.          Reginster JY, Strause L, Deroisy R, Lecart MP, Saltman P, Franchimont P. Preliminary report of decreased serum magnesium in postmenopausal osteoporosis. Magnesium. 1989;8(2):106-9.

46.          Tranquilli AL, Lucino E, Garzetti GG, Romanini C. Calcium, phosphorus and magnesium intakes correlate with bone mineral content in postmenopausal women. Gynecological Endocrinology. 1994;8(1):55-8.

47.          Yano K, Heilbrun LK, Wasnich RD, Hankin JH, Vogel JM. The relationship between diet and bone mineral content of multiple skeletal sites in elderly Japanese-American men and women living in Hawaii. The American journal of clinical nutrition. 1985;42(5):877-88.

48.          Aydin H, Deyneli O, Yavuz D, Gozu H, Mutlu N, Kaygusuz I, et al. Short-term oral magnesium supplementation suppresses bone turnover in postmenopausal osteoporotic women. Biological trace element research. 2010;133(2):136-43.

49.          McGuire S. Scientific Report of the 2015 Dietary Guidelines Advisory Committee. Washington, DC: US Departments of Agriculture and Health and Human Services, 2015. Advances in Nutrition. 2016;7(1):202-4.

50.          Ghattaura N, Murphy C, Peter Valen, editors. High Prevalence of Hypomagnesemia and Its Relation to BMI, Type 2 Diabetes, and Clinical Disease Measures in a VA Outpatient 2015 ACR/ARHP Annual Meeting; 2015; Minneapolis.

51.          Grober U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in prevention and therapy. Nutrients. 2015;7(9):8199–226.

52.          Alawi AMA, Majoni SW, Falhammar H. Magnesium and Human Health: Perspectives and Research Directions. International journal of endocrinology. 2018;2018(Article ID 9041694):17 pages.

53.          Goff JP. Invited review: Mineral absorption mechanisms, mineral interactions that affect acid–base and antioxidant status, and diet considerations to improve mineral status. Journal of Dairy Science. 2018;101(4):2763-813.

54.          chelated-minerals; encyclopedias-almanacs-transcripts-and-maps. Available from: https://www.encyclopedia.com/medicine/encyclopedias-almanacs-transcripts-and-maps/chelated-minerals).

55.          Vieira SL. Chelated minerals for poultry. Brazilian Journal of Poultry Science. 2008;10:73-9.

56.          Weglicki WB, Phillips TM. Pathobiology of magnesium deficiency: a cytokine/neurogenic inflammation hypothesis. The American journal of physiology. 1992;263(3 Pt 2):R734-7.

57.          Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):471-8.

58.          Heidari B, Heidari P, Hajian-Tilaki K. Association between serum vitamin D deficiency and knee osteoarthritis. International orthopaedics. 2011;35(11):1627-31.

59.          Anderson PH, Turner AG, Morris HA. Vitamin D actions to regulate calcium and skeletal homeostasis. Clinical biochemistry. 2012;45(12):880-6.

60.          Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP, Burckhardt P, Dawson-Hughes B, Eisman JA, et al. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2009;20(11):1807-20.

61.          Jansen JA, Haddad FS. High prevalence of vitamin D deficiency in elderly patients with advanced osteoarthritis scheduled for total knee replacement associated with poorer preoperative functional state. Annals of the Royal College of Surgeons of England. 2013;95(8):569-72.

62.          Lane NE, Gore LR, Cummings SR, Hochberg MC, Scott JC, Williams EN, et al. Serum vitamin D levels and incident changes of radiographic hip osteoarthritis: a longitudinal study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arthritis and rheumatism. 1999;42(5):854-60.

63.          Bergink AP, Zillikens MC, Van Leeuwen JP, Hofman A, Uitterlinden AG, van Meurs JB. 25-Hydroxyvitamin D and osteoarthritis: A meta-analysis including new data. Semin Arthritis Rheum. 2016;45(5):539-46.

64.          Wicherts IS, van Schoor NM, Boeke AJ, Visser M, Deeg DJ, Smit J, et al. Vitamin D status predicts physical performance and its decline in older persons. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2058-65.

65.          Sanghi D, Mishra A, Sharma AC, Singh A, Natu SM, Agarwal S, et al. Does vitamin D improve osteoarthritis of the knee: a randomized controlled pilot trial. Clinical orthopaedics and related research. 2013;471(11):3556-62.

66.          Cao Y, Winzenberg T, Nguo K, Lin J, Jones G, Ding C. Association between serum levels of 25-hydroxyvitamin D and osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford, England). 2013;52(7):1323-34.

67.          Barker T, Henriksen VT, Rogers VE, Aguirre D, Trawick RH, Lynn Rasmussen G, et al. Vitamin D deficiency associates with γ-tocopherol and quadriceps weakness but not inflammatory cytokines in subjects with knee osteoarthritis. Redox biology. 2014;2:466-74.

68.          Ding C, Cicuttini F, Parameswaran V, Burgess J, Quinn S, Jones G. Serum levels of vitamin D, sunlight exposure, and knee cartilage loss in older adults: the Tasmanian older adult cohort study. Arthritis and rheumatism. 2009;60(5):1381-9.

69.          MacLaughlin J, Holick MF. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. The Journal of clinical investigation. 1985;76(4):1536-8.

70.          Konstari S, Paananen M, Heliövaara M, Knekt P, Marniemi J, Impivaara O, et al. Association of 25-hydroxyvitamin D with the incidence of knee and hip osteoarthritis: a 22-year follow-up study. Scandinavian Journal of Rheumatology. 2012;41(2):124-31.

71.          Chaganti RK, Parimi N, Cawthon P, Dam TL, Nevitt MC, Lane NE. Association of 25-hydroxyvitamin D with prevalent osteoarthritis of the hip in elderly men: the osteoporotic fractures in men study. Arthritis and rheumatism. 2010;62(2):511-4.

72.          Perez-Lopez FR. Vitamin D and its implications for musculoskeletal health in women: an update. Maturitas. 2007;58(2):117-37.

73.          Bettica P, Cline G, Hart DJ, Meyer J, Spector TD. Evidence for increased bone resorption in patients with progressive knee osteoarthritis: longitudinal results from the Chingford study. Arthritis and rheumatism. 2002;46(12):3178-84.

74.          Tsai KS, Wahner HW, Offord KP, Melton LJ, Kumar R, Riggs BL. Effect of aging on vitamin D stores and bone density in women. Calcified tissue international. 1987;40(5):241-3.

75.          Bischoff-Ferrari HA, Zhang Y, Kiel DP, Felson DT. Positive association between serum 25-hydroxyvitamin D level and bone density in osteoarthritis. Arthritis and rheumatism. 2005;53(6):821-6.

76.          von Hurst PR, Stonehouse W, Kruger MC, Coad J. Vitamin D supplementation suppresses age-induced bone turnover in older women who are vitamin D deficient. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2010;121(1-2):293-6.

77.          Davies-Tuck ML, Wluka AE, Wang Y, Teichtahl AJ, Jones G, Ding C, et al. The natural history of cartilage defects in people with knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage. 2008;16(3):337-42.

78.          Walsh DA, McWilliams DF, Turley MJ, Dixon MR, Franses RE, Mapp PI, et al. Angiogenesis and nerve growth factor at the osteochondral junction in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Rheumatology (Oxford, England). 2010;49(10):1852-61.

79.          Manoy P, Yuktanandana P, Tanavalee A, Anomasiri W, Ngarmukos S, Tanpowpong T, et al. Vitamin D Supplementation Improves Quality of Life and Physical Performance in Osteoarthritis Patients. Nutrients. 2017;9(8):799.

80.          Oiestad BE, Juhl CB, Eitzen I, Thorlund JB. Knee extensor muscle weakness is a risk factor for development of knee osteoarthritis. A systematic review and meta-analysis. Osteoarthritis and cartilage. 2015;23(2):171-7.

81.          Segal NA, Torner JC, Felson D, Niu J, Sharma L, Lewis CE, et al. Effect of thigh strength on incident radiographic and symptomatic knee osteoarthritis in a longitudinal cohort. Arthritis and rheumatism. 2009;61(9):1210-7.

82.          Glass NA, Torner JC, Frey Law LA, Wang K, Yang T, Nevitt MC, et al. The relationship between quadriceps muscle weakness and worsening of knee pain in the MOST cohort: a 5-year longitudinal study. Osteoarthritis and cartilage. 2013;21(9):1154-9.

83.          Braun HJ, Gold GE. Diagnosis of osteoarthritis: imaging. Bone. 2012;51(2):278-88.

84.          Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rheum Dis. 1957;16(4):494-502.

85.          Altman RD, Gold GE. Atlas of individual radiographic features in osteoarthritis, revised. Osteoarthritis and cartilage. 2007;15 Suppl A:A1-56.

86.          Felson DT, Niu J, Guermazi A, Roemer F, Aliabadi P, Clancy M, et al. Correlation of the development of knee pain with enlarging bone marrow lesions on magnetic resonance imaging. Arthritis and rheumatism. 2007;56(9):2986-92.

87.          Kornaat PR, Ceulemans RY, Kroon HM, Riyazi N, Kloppenburg M, Carter WO, et al. MRI assessment of knee osteoarthritis: Knee Osteoarthritis Scoring System (KOSS)--inter-observer and intra-observer reproducibility of a compartment-based scoring system. Skeletal radiology. 2005;34(2):95-102.

88.          Kang T, Lanni S, Nam J, Emery P, Wakefield RJ. The evolution of ultrasound in rheumatology. Therapeutic advances in musculoskeletal disease. 2012;4(6):399-411.

89.          Qvistgaard E, Kristoffersen H, Terslev L, Danneskiold-Samsoe B, Torp-Pedersen S, Bliddal H. Guidance by ultrasound of intra-articular injections in the knee and hip joints. Osteoarthritis and cartilage. 2001;9(6):512-7.

90.          Guermazi A, Eckstein F, Hellio Le Graverand-Gastineau MP, Conaghan PG, Burstein D, Keen H, et al. Osteoarthritis: current role of imaging. The Medical clinics of North America. 2009;93(1):101-26, xi.

91.          Hunter DJ, Nevitt M, Losina E, Kraus V. Biomarkers for osteoarthritis: current position and steps towards further validation. Best practice & research Clinical rheumatology. 2014;28(1):61-71.

92.          Bauer DC, Hunter DJ, Abramson SB, Attur M, Corr M, Felson D, et al. Classification of osteoarthritis biomarkers: a proposed approach. Osteoarthritis and cartilage. 2006;14(8):723-7.

93.          Kraus VB, Burnett B, Coindreau J, Cottrell S, Eyre D, Gendreau M, et al. Application of biomarkers in the development of drugs intended for the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage. 2011;19(5):515-42.

94.          Lugo JP, Saiyed ZM, Lane NE. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrition Journal. 2016;15(1):14.

 

Publicado: 18/06/2019


Próximo